Protopic 1,0 MG/G POM DER CT BG PLAS LAM X 10 G

Protopic possui efeito nas células do sistema imune e está indicado para:

• Tratamento de dermatite atópica (também chamada de eczema) em pacientes que não apresentam boa resposta ou são intolerantes aos tratamentos convencionais;
• Promover alívio dos sintomas e controlar os surtos;
• Manutenção do tratamento de dermatite atópica para prevenção de surtos dos sintomas e para prolongar os intervalos livres de surtos em pacientes que possuem alta frequência de piora da doença (isto é, que ocorra 4 ou mais vezes por ano) e que tiveram uma resposta inicial a um tratamento máximo de 6 semanas, 2 vezes ao dia, com tacrolimo pomada (lesões que desapareceram, lesões que quase desapareceram ou áreas levemente afetadas).

Protopic 0,03% está indicado para uso em crianças de 2 a 15 anos e adultos.

Protopic 0,1% está indicado para uso em indivíduos acima de 16 anos.

Como o Protopic funciona?

Na dermatite atópica, uma reação anormal do sistema imune da pele causa inflamação caracterizada por coceira, vermelhidão e ressecamento. Protopic altera a resposta imune anormal e alivia as inflamações na pele e a coceira. A melhora é geralmente verificada dentro de uma semana.

Não use Protopic se você for alérgico (hipersensível) ao tacrolimo ou qualquer um dos componentes da fórmula ou à antibióticos macrolídeos (tais como, azitromicina, claritromicina, eritromicina).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Sempre utilize Protopic exatamente como seu médico prescreveu. Em caso de qualquer dúvida, verifique com seu médico ou farmacêutico.

Protopic pode ser utilizado na maioria das partes do corpo, incluindo a face, pescoço, nas dobras do cotovelo e joelhos.

Evite utilizar a pomada dentro de seu nariz ou boca ou dentro dos olhos. Se a pomada atingir qualquer uma dessas áreas, ela deve ser retirada imediatamente e/ou enxaguada com água.

Não cubra a pele que está sendo tratada com bandagens ou qualquer tipo de envoltório. Lave suas mãos após aplicar Protopic, a menos que suas mãos também estejam em tratamento.

Antes de aplicar Protopic após o banho, certifique-se que sua pele está completamente seca.

Posologia do Protopic

Aplique Protopic como uma fina camada nas áreas afetadas de sua pele.

Tratamento inicial

Crianças de 2 anos a 15 anos

Aplique Protopic 0,03% duas vezes ao dia durante 3 semanas, uma vez pela manhã e uma vez à noite.

Após este período, a pomada deve ser utilizada uma vez ao dia em cada região afetada da pele até que o eczema tenha desaparecido.

Adultos (16 anos de idade ou mais)

Duas concentrações de Protopic (Protopic 0,03% e Protopic 0,1% pomada) estão disponíveis para pacientes adultos. Seu médico irá decidir qual a melhor concentração para você.

Geralmente, o tratamento é iniciado com Protopic 0,1% pomada duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez à noite, até que o eczema desapareça. Se os sintomas reaparecerem, o tratamento com Protopic 0,1% deve ser reiniciado.

Dependendo da resposta de seu eczema, seu médico irá decidir pela redução da frequência das aplicações ou pela utilização da menor concentração, Protopic 0,03%, pode ser utilizado.

Trate cada região afetada de sua pele até que o eczema tenha desaparecido. A melhora é geralmente verificada dentro de uma semana. Se você não notar nenhuma melhora após 2 semanas, verifique com seu médico sobre outras possibilidades de tratamento. O tratamento com Protopic pode ser repetido se os sintomas reaparecerem.

Estudos específicos não foram conduzidos em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica disponível nesta população de pacientes não demonstra necessidade de qualquer ajuste de dosagem.

Indicação de manutenção

Você pode ser orientado pelo seu médico a utilizar Protopic pomada 2 vezes por semana, desde que o surto de sua dermatite atópica tenha desaparecido ou quase desaparecido (Protopic 0,03% para adultos e crianças e 0,1% para adultos). Protopic pomada deve ser aplicado uma vez ao dia duas vezes por semana (por exemplo, segunda e quinta-feira) nas áreas de seu corpo comumente afetadas pela dermatite atópica. Entre as aplicações deve haver 2 a 3 dias sem o tratamento com Protopic. Se os sintomas reaparecerem, você deve voltar a utilizar Protopic duas vezes ao dia, conforme indicado acima, e consultar seu médico para revisar seu tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Protopic?

Caso você esqueça de aplicar a pomada no horário determinado, aplique assim que você lembrar e então continue conforme prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

A segurança de uso de Protopic por um logo período não é conhecida. Um pequeno número de pessoas que utilizaram Protopic pomada desenvolveu câncer (tais como, de pele ou linfoma). Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta com o uso de Protopic pomada.

Se você possui lesões infecciosas, não aplique a pomada na pele lesionada.

Se você possui insuficiência hepática, consulte seu médico antes de fazer uso de Protopic.

Converse com seu médico antes de utilizar Protopic se você tiver qualquer câncer de pele (tumor) ou se você possui um sistema imune fraco (imunocomprometimento) por algum motivo.

Se você possui uma doença hereditária que comprometa a barreira de sua pele, tal como síndrome de Netherton, ou se você sofre de eritroderma generalizado (inflamação com vermelhidão e descamação de toda a pele), converse com seu médico antes de utilizar Protopic.

Você deve informar seu médico se você apresentar íngua (inchaço nos linfonodos) no início do tratamento. Se os seus linfonodos incharem ao longo do tratamento com Protopic, consulte seu médico.

Antes de tomar uma vacina, informe seu médico que você está fazendo uso de Protopic. Vacinas não devem ser aplicadas durante o tratamento e por um certo período após o tratamento com Protopic.

Para vacinas atenuadas (tais como, sarampo, caxumba, rubéola ou poliomielite oral) o período de espera deve ser de 28 dias após a vacinação; para vacinas inativadas (tais como tétano, difteria, coqueluche ou gripe) é de 14 dias após a vacinação.

Evite exposição da pele por longos períodos ao sol ou luz artificial, tal como, câmara de bronzeamento. Se você ficar muito tempo exposto em lugares abertos após aplicar Protopic, use protetor solar e roupas soltas que protejam a pele do sol. Além disso, peça conselhos ao seu médico sobre outros métodos de proteção solar apropriados. Se for prescrita a você terapia de luz, informe seu médico que você está fazendo uso de Protopic, já que não é recomendada esta terapia e o uso do medicamento ao mesmo tempo.

Evite o contato com olhos e mucosas (dentro do nariz ou boca).

Se o seu médico indicar Protopic duas vezes por semana para manter sua dermatite atópica controlada, sua condição deve ser revista pelo seu médico a cada 12 meses, mesmo que a doença permaneça sob controle.

Assim como todos os medicamentos, Protopic pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os manifestem. Aproximadamente metade dos pacientes que utilizaram Protopic apresentou algum tipo de irritação na pele onde eles aplicaram a pomada.

Reações muito comuns (ocorre em mais que 10% dos pacientes que utilizaram o medicamento)

Sensação de queimação e coceira no local da aplicação. Estes sintomas são comumente leves a moderados e geralmente desaparecem após uma semana de uso de Protopic.

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que utilizaram o medicamento)

As seguintes reações ocorreram no local de aplicação:

Aquecimento, vermelhidão, dor, irritação, parestesia (aumento da sensibilidade da pele ao frio, calor, sensação de formigamento e/ou pressão), dermatite (inflamação da pele), infecção incluindo, mas não limitado a, eczema herpético (lesão de pele causada por herpes), foliculite, herpes simples, lesão similar à varicela, impetigo (infecção superficial de pele).

Prurido (coceira), hiperestesia e disestesia (distúrbios neurológicos caracterizados pela alteração na sensibilidade de um sentido ou órgão a estímulos), sensação de queimação, intolerância ao álcool (rubor facial ou irritaçãona pele após o consumo de bebida alcoólica).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam o medicamento)

Acne.

Reação com incidência desconhecida

Rosácea (doença de pele localizada na face e que se caracteriza por manchas avermelhadas e inflamações do tecido vascular do rosto). Para pacientes que fazem uso sistêmico de tacrolimo e possuem algum defeito na barreira da pele, foi observado aumento dos níveis de tacrolimo no sangue.

Tratamento de manutenção

Seguindo um tratamento de duas vezes por semana em crianças e adultos, foram relatadas infecções superficiais de pele no local de aplicação.

Desde a liberação ao comércio, uma pequena quantidade de pessoas que tem utilizado Protopic pomada desenvolveu câncer (por exemplo, pele e linfoma). Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta desta doença com o uso de Protopic pomada.

Se alguns desses efeitos colaterais se tornarem graves, ou se você notar qualquer efeito colateral não informado nesta bula, por favor, entre em contato com seu médico ou farmacêutico.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Uso pediátrico

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Gravidez e amamentação

Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Protopic 0,03%

Cada g contém:

0,3 mg de tacrolimo (equivalente a 0,306 mg de tacrolimo monoidratado).

Excipientes: petrolato branco, petrolato líquido, carbonato de propileno, cera branca, parafina sólida.

Protopic 0,1%

Cada g contém:

1,0 mg de tacrolimo (equivalente a 1,02 mg tacrolimo monoidratado).

Excipientes: petrolato branco, petrolato líquido, carbonato de propileno, cera branca, parafina sólida.

Apresentação do Protopic

Somente para uso dermatológico.

Não deve ser utilizada para uso oftalmológico.

Pomada dermatológica na concentração de:

0,03% em bisnaga com 10 g.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

0,1% em bisnaga com 10 g ou 30 g.

Uso adulto acima de 16 anos.

Se você engolir acidentalmente a pomada, consulte um médico ou farmacêutico assim que possível. Não tente induzir o vômito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamento-medicamento

Você deve utilizar cremes e loções hidratantes durante o tratamento com Protopic, mas estes produtos não devem ser utilizados dentro de duas horas após a aplicação de Protopic.

O uso de Protopic concomitantemente a outras preparações para serem utilizadas na pele ou durante o uso de corticosteroides via oral (como cortisona) ou medicamentos que afetem o sistema imune, não foi estudado.

Interação medicamento-bebida

Durante o uso de Protopic, a ingestão de bebidas alcoólicas pode causar rubor, vermelhidão ou calor na pele ou face.

Informe seu medico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) são maiores em condições de jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) quando administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios)

A AUC e a C_máx médias diminuíram 37% e 77%, respectivamente; o T_máx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC e a C_máx médias fossem diminuídas em 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (n=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa). Quando administrado imediatamente após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, PROGRAF administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e da C_máx (50 ± 19%), quando comparado às condições de jejum.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

Resultados de Eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do primário hepático.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) é equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e de 78% no estudo europeu. 

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo (substância ativa) de intravenosa para oral foi de 2 dias. Devido à natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.

Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo (substância ativa) prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo (substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação

À nível molecular, os efeitos do Tacrolimo (substância ativa) parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-Tacrolimo (substância ativa) liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindoa, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição de um conjunto distinto de genes de citocina.

Tacrolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo (substância ativa) inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo (substância ativa) suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo (substância ativa) é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo (substância ativa) foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.

* AUC0-120 ;
**AUC0-72 ;
***AUC0-inf ;
****DP = Desvio Padrão;
- Não aplicável ;
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa).

Absorção

No homem, o Tacrolimo (substância ativa) demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas, as concentrações máximas (C_máx) de Tacrolimo (substância ativa) no sangue são atingidas em cerca de 1 - 3 horas. Em alguns pacientes, o Tacrolimo (substância ativa) parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do Tacrolimo (substância ativa) varia entre 20% - 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de Tacrolimo (substância ativa) foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas Tacrolimo (substância ativa) 0,5 mg, Tacrolimo (substância ativa) 1 mg e Tacrolimo (substância ativa) 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.

A taxa e extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do Tacrolimo (substância ativa), o efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos ao transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da C_máx (50%) e um aumento do t_máx (173%) no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos ao transplante renal e que receberam Tacrolimo (substância ativa) imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da C_máx (15 a 38%), e um aumento do t_máx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo (substância ativa).

Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo (substância ativa) após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo (substância ativa) liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo (substância ativa) é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo (substância ativa) é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.

O Tacrolimo (substância ativa) é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo (substância ativa), ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo (substância ativa) é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos submetidos ao transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.

Metabolismo e Biotransformação

O Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O Tacrolimo (substância ativa) é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo (substância ativa). Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo (substância ativa).

Excreção Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo (substância ativa) inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo (substância ativa) é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo (substância ativa) causou efeitos tóxicos para o sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo (substância ativa).

Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada à doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo (substância ativa) na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa), como Tacrolimo (substância ativa), foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a C_máx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de Tacrolimo (substância ativa), as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo (substância ativa).

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa) também foi estudada em pacientes submetidos ao transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos.

Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e C_máx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56).

Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo (substância ativa), após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo.

Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática

* corrigida para biodisponibilidade ;
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral.
IV: intravenosa
VO: via oral.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 10 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg / kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a C_máx média (± DP) de Tacrolimo (substância ativa) em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC0 -inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latinoamericanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

A comparação retrospectiva dos pacientes negros e caucasianos submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes negros necessitavam de doses mais elevadas de Tacrolimo (substância ativa) para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa). No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Fonte: Bula do profissional do medicamento Prograf.

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Este medicamento tem validade de 24 meses a partir de sua data de fabricação. A data de validade refere-se ao ultimo dia do mês.

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Características físicas

Protopic é uma pomada branca a levemente amarelada.

Protopic 0,03%

Está disponível em cartucho e bisnaga com uma faixa na cor verde claro.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto do medicamento, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS-1.7717.0004

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Sandra Winarski
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